“圍疫苗期”免疫預激策略與腫瘤疫苗增效。受訪者供圖
“君臣佐使”對抗腫瘤
健康的免疫系統是腫瘤疫苗發揮作用的前提，不幸的是，腫瘤患者往往存在明顯免疫系統功能低下，尤其是天然免疫系統中抗原遞呈細胞的功能嚴重受損等問題，嚴重阻礙了腫瘤疫苗激活免疫反應。
“如何在‘圍疫苗期’對機體免疫系統功能進行干預，實現腫瘤疫苗的增效，是本研究的第一個重點。“趙瀟告訴《中國科學報》，隨著免疫學領域的進步，人們對天然免疫系統的認識不斷深入，研究人員發現天然免疫細胞存在一定的“記憶”能力，在受到免疫刺激后的一段時間內會處于“高潛能”狀態，二次免疫刺激時反應程度明顯強于首次免疫刺激。人體免疫系統的這一“記憶樣效應”被稱為訓練免疫。
趙瀟和聶廣軍團隊長期從事腫瘤疫苗的納米載體研究，以外膜囊泡(OMV)為基礎發展了多種納米腫瘤疫苗載體，有效地提高了腫瘤抗原的免疫原性和腫瘤疫苗的免疫治療效果，成果發表于《自然-生物醫學工程》《自然-協議》《自然-通訊》等雜志。基于訓練免疫現象，該團隊利用一種細菌來源的納米囊泡，在OMV接種腫瘤疫苗前刺激機體產生訓練免疫，從而對機體的天然免疫系統進行功能強化，后續接種腫瘤疫苗時，能夠激活更加強烈的抗腫瘤免疫反應。這一基于納米囊泡OMV的免疫預激策略，還可以填補腫瘤疫苗實際臨床應用中，手術后腫瘤抗原預測和疫苗制備環節的治療手段空白。
“這提示我們，腫瘤疫苗研究不應只局限于疫苗本身的設計優化，而忽略機體本身的免疫系統功能對腫瘤疫苗效果的影響。”趙瀟說，“治療要以人為本，腫瘤疫苗是‘標’和‘臣’，患者的身體是‘本’和‘君’，只有‘標本兼治’和‘君臣佐使’同時發揮作用，才能夠有效地對抗腫瘤。“
納米結構激活免疫
作為一種微觀尺度下的納米囊泡，OMV如何跨尺度影響機體的天然免疫系統功能是該研究的另一個重點。該團隊發現，OMV可以刺激機體產生高水平的炎癥因子，特別是白介素1β能夠進入骨髓，對造血過程中的多種祖細胞分化過程產生影響，使其表觀遺傳學和代謝特征發生改變，并將這些特征“遺傳”給外周分化成熟的天然免疫細胞，其中包括樹突狀細胞和巨噬細胞等抗原遞呈細胞。
這些訓練免疫后的抗原遞呈細胞處于高潛能狀態，一旦接觸到腫瘤疫苗，能夠更加高效地發揮抗原遞呈和適應性免疫激活功能。在上述過程中，OMV的納米結構發揮了至關重要的作用。納米尺度下的OMV能夠有效地將其中富含的病原相關分子模式物，特別是脂多糖(LPS)遞送至免疫細胞的細胞質中，從而激活胞質中Caspase11介導的非經典炎癥小體信號通路，最終引起白介素1β的分泌并誘導機體出現訓練免疫。而非納米結構的LPS則無法進入細胞中激活該信號通路。
“該研究利用多種轉基因鼠模型驗證了上述生物學機制，為納米結構如何產生全身效應的納米生物學研究提供了重要參考。“趙瀟說。(來源：中國科學報 張雙虎)
來源：《自然—納米技術》
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2024-01-02
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