近日，Nature Communications 期刊發表了一篇題為：Genomic profiling and pre-clinical modelling of breast cancer leptomeningeal metastasis reveals acquisition of a lobular-like phenotype 的研究論文。
該研究利用腦脊液(CSF)的細胞游離DNA(cfDNA)和CSF播散性腫瘤細胞(DTC)來探索乳腺癌軟腦膜轉移(BCLM)的克隆演變以及軟腦膜和顱外轉移部位之間的異質性。首次揭示了乳腺癌軟腦膜轉移(BCLM)細胞早期從乳腺原發腫瘤擴散，并獲得了通常與小葉性乳腺癌相關的特征。
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該研究還使用腦脊液中播散性腫瘤細胞(DTC)構建了乳腺癌軟腦膜轉移(BCLM)患者來源的腫瘤類器官，并進一步構建了BCLM的體內動物模型。這些微型腫瘤類器官模擬了細胞與周圍環境相互作用的生理環境，幫助研究人員更詳細地了解乳腺癌軟腦膜轉移(BCLM)。
在這項研究中，研究團隊嘗試了一種新的、更少侵入性的獲取腫瘤組織進行分析的方法——液體活檢。腫瘤細胞會釋放循環腫瘤DNA(ctDNA)到體液(例如血液)中，形成細胞游離DNA(cfDNA)，這些cfDNA是由身體中各種細胞釋放的DNA片段的集合。收集這些體液的樣本可以揭示關于癌癥及其與環境的相互作用的信息。
之前的研究使用下一代測序(NGS)技術，來檢測腦脊液(CSF)中有限數量基因的變異。而這是第一項進行大規模全外顯子組下一代測序的研究，涵蓋了同一患者的血漿和腦脊液(CSF)中的所有20000個基因。此外，還對來自原發乳腺癌腫瘤和癌癥擴散到其他部位的組織進行了測序。這種方法使得軟腦膜轉移細胞的遺傳物質與身體其他部位的遺傳物質進行比較成為可能。
全外顯子組測序技術對BCLM的分子特征進行分析
研究團隊還使用播散性腫瘤細胞(DTC)——從原發腫瘤分離并擴散到軟腦膜的惡性細胞，構建了乳腺癌軟腦膜轉移(BCLM)患者來源的腫瘤類器官，并進一步構建了BCLM的體內動物模型。這些微型腫瘤類器官模擬了細胞與周圍環境相互作用的生理環境，幫助研究人員更詳細地了解乳腺癌軟腦膜轉移(BCLM)。
通過對樣本之間的比較，該研究發現，軟腦膜轉移腫瘤細胞獲得了額外的突變，包括一些可能影響治療反應的突變。因此，BCLM的遺傳物質與原發性乳腺腫瘤的遺傳物質明顯不同。在腦脊液cfDNA和原發性腫瘤中出現的突變總數中，48%僅出現在腦脊液cfDNA中，而20%僅出現在原發性腫瘤中。同樣，在腦脊液cfDNA和血漿cfDNA中的所有突變中，25%僅出現在前者，而17%僅出現在后者。
通過使用ClonEvol可視化分析工具來觀察BCLM的演變，研究團隊還證實了BCLM在早期階段就開始與原發性腫瘤在遺傳上不同。這些發現表明，BCLM以增強其在軟腦膜部位存活的方式進化。根據對播散性腫瘤細胞(DTC)及腫瘤類器官的觀察，研究團隊，這種生物適應也使細胞在內分泌器官(包括卵巢)中具有生長優勢。他們認為，這表明細胞變得類似于小葉性乳腺癌細胞，它們使用內分泌器官中的激素來生長。比較軟腦膜轉移與身體其他部位轉移的進化差異，血漿cfDNA比腦脊液cfDNA更容易受到化療的影響。這表明血腦屏障和血腦脊液屏障在一定程度上保護了軟腦膜中的癌細胞。
總的來說，該研究利用腦脊液(CSF)的細胞游離DNA(cfDNA)和CSF播散性腫瘤細胞(DTC)來探索乳腺癌軟腦膜轉移(BCLM)的克隆演變以及軟腦膜和顱外轉移部位之間的異質性。81% (17/21)的BCLM病例檢測到具有潛在治療作用的體細胞突變，其中19%僅在腦脊液cfDNA中檢測到。該研究首次揭示了乳腺癌軟腦膜轉移(BCLM)細胞早期從乳腺原發腫瘤擴散，并獲得了通常與小葉性乳腺癌相關的特征。
該研究還通過對腦脊液播散性腫瘤細胞(DTC)的3D培養，建立了BCLM患者來源的腫瘤類器官，并用于成功生成BCLM體內動物模型。這些數據進一步揭示了BCLM具有獨特的基因組突變譜，為這種難治性轉移性疾病提供了潛在治療靶點。
注射患者來源的類器官，構建BCLM小鼠模型
總的來說，該研究證明了對腦脊液進行液體活檢，以及隨后構建的患者來源的類器官的潛力，該研究描述的檢測方法和構建的BCLM小鼠模型為乳腺癌軟腦膜轉移(BCLM)研究提供了及時的資源，有望幫助改善患者的治療選擇和生存。
來源：生物世界
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2023-12-26
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