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類器官之父發(fā)表Cancer Cell論文：揭示大腸桿菌的基因毒性作用

馬克西瑪公主兒童腫瘤中心Ruben van Boxtel、Hubrecht研究所 Hans Clevers 等人在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Improved detection of colibactin-induced mutations by genotoxic E. coli in organoids and colorectal cancer 的研究論文。該研究揭示了基因毒性大腸桿菌在類器官和結(jié)直腸癌中誘導(dǎo)的基因突變。

大腸桿菌攜帶的聚酮合酶(pks)操縱子與結(jié)直腸癌(CRC)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，該操縱子負(fù)責(zé)產(chǎn)生基因毒素colibactin，pks+大腸桿菌菌株在細(xì)胞系中會(huì)誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂(DSB)，進(jìn)一步分析顯示，colibactin是結(jié)直腸癌基因組突變的一個(gè)來源。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

大腸桿菌Nissle 1917菌株(EcN)是一種研究較多的益生菌株，通常用于治療炎癥性腸病(IBD)。值得注意的是，EcN菌株同樣也攜帶pks操縱子。之前的研究表明，與其他pks+菌株相比，EcN引起DNA雙鏈斷裂(DSB)的能力降低。此外，最近的一些研究也表明，EcN在CHO細(xì)胞(中國倉鼠卵巢細(xì)胞)中具有DNA誘變作用。

然而，迄今為止沒有證據(jù)表明在原代人類細(xì)胞中存在全基因組范圍內(nèi)的EcN誘導(dǎo)突變，其與其他pks+大腸桿菌菌株的相對(duì)誘變性尚不清楚。

為了解決這個(gè)問題，研究團(tuán)隊(duì)使用之前建立的人類類器官共培養(yǎng)系統(tǒng)和全基因組測(cè)序確定了一系列pks+大腸桿菌菌株的突變后果，包括EcN和3個(gè)結(jié)直腸癌來源的大腸桿菌菌株。該研究開發(fā)了2種計(jì)算方法——1)依靠colibactin DNA目標(biāo)基序、2)隨機(jī)森林模型，以提高對(duì)單個(gè)colibactin誘導(dǎo)突變的檢測(cè)。

結(jié)果顯示，該研究中的所有大腸桿菌菌株，包括EcN，都表現(xiàn)出不同程度的致突變活性。此外，將個(gè)體突變歸因于colibactin的機(jī)器學(xué)習(xí)方法揭示了colibactin誘導(dǎo)的突變患者在較年輕的年齡被診斷，并且colibactin可以誘導(dǎo)特定的APC突變。這些方法在約12%的結(jié)直腸癌基因組甚至整個(gè)外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)中檢測(cè)到colibactin誘導(dǎo)的突變，這是確定不同pks+大腸桿菌菌株的致突變活性的關(guān)鍵一步。

來源：生物世界

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